7.13. Egy örökletes betegség, a sarlósejtes anémia

A sarlósejtes anémia egy örökletes betegség, amely mögött egy, a hemoglobin β-lánc génjében bekövetkezett pontmutáció áll. Ennek hatására a hemoglobin β-láncában a 6. pozícióban lévő, negatív töltésű glutaminsav apoláros valinra cserélődik (Glu6Val). Az ilyen mutáns hemoglobin jelölése a normál (A-típusú) hemoglobinnal szemben hemoglobin-S, vagy röviden HbS.

Az aminosav-csere a tetramer hemoglobin β-láncának felszínén egy korábbi negatív töltésű terület helyén egy hidrofób felületet hoz létre (lásd 7.27. ábra).

7.27. ábra: A sarlósejtes anémiát egyetlen aminosav csere okozza, amely növeli a hemoglobin molekulák aggregációs képességét

7.27. ábra: A sarlósejtes anémiát egyetlen aminosav csere okozza, amely növeli a hemoglobin molekulák aggregációs képességét

Ez a hidrofób felszín egy kedvező kötőfelszínre talál egy másik tetramer hemoglobin β-láncán, de csak akkor, ha az éppen T konformációban van. Mindennek az az eredménye, hogy főleg erős fizikai megterheléskor, amikor a T konformer aránya emelkedett, a hemoglobin molekulák szabályos rend szerint aggregálódnak, és hosszú kristályszerű HbS rudakat alakítanak ki a vörösvértestekben (lásd 7.28. ábra).

A Hb-S nagyon gyengén képes oxigénkötésre, ennek lesz a következménye az anémia, azaz a „vérszegénység”. (Valójában nem a vér mennyisége, hanem a vér oxigénszállító képessége csökken).

Ennek eredményeként a vörösvértestek szerkezete összeomlik, sarlóra emlékeztető alakot vesznek fel.

Az aggregáció különösen a mutációra homozigóta egyéneknél súlyos, hiszen ezek kizárólag a hibás β-láncot termelik, vagyis minden hemoglobin molekulájuk hordozza az aminosav cserét, és így részt tud venni az aggregálódásban. A heterozigóták esetében a hemoglobinok egy része vadtípusú (azaz nem tartalmaz hibás szekvenciájú fehérjeláncot), így az aggregációs hajlam is kisebb.

A sarlósejtes anémia rendkívül súlyos betegség, homozigóta esetben korai elhalálozást okoz. Ezért rejtély volt, hogy vajon miért maradt fenn viszonylag nagy arányban az emberi populációban a hibás allél. A rejtély megoldására az vetett fényt, hogy a sarlósejtes anémia előfordulási gyakorisága azokon a területeken a legmagasabb, ahol a malária is a legelterjedtebb. Kiderült, hogy a sarlósejtes anémiában szenvedők (pontosabban a hibás gént egy példányban hordozó heterozigóta egyének) részlegesen védettek a maláriát okozó plazmódium fertőzéssel szemben. Ez a részleges védettség az oka annak, hogy a maláriával fertőzött területeken folyamatosan fennmarad a sarlósejtes anémiát okozó génváltozat.

7.28. ábra: A sarlósejtes anémiát végső soron a hemoglobinok rendezett aggregációja váltja ki

7.28. ábra: A sarlósejtes anémiát végső soron a hemoglobinok rendezett aggregációja váltja ki

Tudománytörténeti érdekesség, hogy a sarlósejtes anémia volt az első olyan örökletes betegség, amelynél kimutatták, hogy azt egyetlen fehérje egyetlen aminosavcseréje okozza. A Linus Paulinghoz és munkatársaihoz fűződő első eredmények 1949-ben születtek, amikor az akkor bevezetett elektroforézissel sikerült kimutatni, hogy az eredeti és a megváltozott hemoglobin formák elektromos töltése eltérő. Az ötvenes évek végére különböző analitikai vizsgálatokkal a töltéskülönbség okát is azonosították.

A sarlósejtes anémia molekuláris hátterét a 4. animáció mutatja be.