II. fejezet - Az ubiquitin-proteaszóma rendszer

Tartalom

1. Bevezetés
2. Az ubiquitin szerkezete, feladatai, és az ubiquitiniláció enzimrendszere
Az ubiquitin a fehérjebontási útvonalak általános jelzőmolekulája
Az ubiquitin közvetítette fehérjebontás felfedezése
Az ubiquitin szerkezete
Ubiquitin gének
Az ubiquitin feladatai
Az ubiquitiniláció enzimrendszere
Az ubiquitin ligázok és a szubsztrát felismerés
A deubiquitiniláló enzimek
Az ubiquitin rokonai
Ellenőrző kérdések
Irodalom
3. A proteaszóma szerkezete és működése
A 26S proteaszóma
A 20S proteaszóma szerkezete
A szabályozó komplexum
Ellenőrző kérdések
Irodalom
4. Példák az ubiquitin-proteaszóma rendszer feladataira
dER minőségellenőrzés
Neurodegeneratív betegségek
Autofágia szabályozás
Ellenőrző kérdések
Irodalom
5. Az ubiquitin-proteaszóma rendszer szerepe az apoptózis szabályozásában
Apoptózis
Ubiquitinilálódó célpontok az apoptózis útvonalán
Az ubiquitin-proteaszóma rendszer részvétele a jelátviteli folyamatokban
Ellenőrző kérdések
Irodalom

1. Bevezetés

Mint a könyv bevezetőjében már írtuk, a fehérjék sejten belüli mennyiségét nemcsak a felépítés (szintézis), hanem a lebontás (degradáció) üteme is meghatározza. A fehérjebontás több szempontból is fontos folyamat, hiszen a belső állandóságot fenn kell tartani, miközben a sejt szerkezetei folyamatosan átépülnek. Különösen így van ez az egyedfejlődés során illetve a külső hatásokra adott válasz esetén. A fehérjék fél-életideje a sejtben széles határok között változik, néhány perctől néhány napig, így a fehérjebontás eltérő üteme a sejten belüli szabályozás fontos részét képezi.

A sejtet felépítő, ún. struktúrfehérjék egy idő után „elöregszenek”, szükségessé válik a lebontásuk, kicserélésük. A mutáció következtében, vagy hő, illetve oxidatív stressz hatására rosszul felgombolyodott, hibás térszerkezetű fehérjéket el kell tüntetni, mert könnyen összetapadhatnak, aggregálódhatnak. Ezek mellett a mindennapos „háztartási” feladatok mellett, a fehérje degradáció lehetőséget biztosít sok szabályozó fehérje (többek között ilyenek a ciklinek, a transzkripciós faktorok, és a jelátvivő folyamatok tagjai) hatásának a megadott időben történő megszüntetésére. Ezen túl az immunrendszer is az idegen antigének lebontásából származó immunokompetens peptidek jelenlétére támaszkodik.

Eukarióta sejtekben sejtszervecskékhez kötötten, a lizoszómákban folyik fehérjebontás. Emellett egy citoszólikus proteolitikus rendszer, az ubiquitin-proteaszóma rendszer is szükséges a normális működéshez. Az ubiquitin-proteaszóma rendszer erősen konzervált a különböző fajokban, azaz egymástól rendszertanilag távol eső fajokban is majdnem azonos fehérjékből és enzimekből áll.

Az utóbbi néhány évben jelentős ismeretanyag halmozódott fel az ubiquitin-proteaszóma rendszernek az alapvető biológiai folyamatokban betöltött szerepéről. A sejtciklus szabályozó fehérjék, mint például a ciklinek, a ciklin-dependens kinázok inhibitorai (gátlói) és az anafázis inhibítor fehérjék, szelektív és programozott lebontása e rendszer által nélkülözhetetlen lépések a sejtciklus előrevitelében. Szintén a sejt növekedését és szaporodását szabályozza a tumor szupresszorok, proto-onkogének és a jelátviteli rendszerek tagjainak ubiquitin közvetített degradációja. Számtalan a gének átírását (transzkripciót) szabályozó molekula gyors lebontása része egy sereg jelátviteli folyamatnak és környezeti hatásokra adott válasznak. Az ubiquitin rendszer bizonyítottan részt vesz az endocitózisban, a receptorok és szállító molekulák számának csökkentésében, ugyanúgy, mint az endoplazmatikus retikulum állandó vagy rendellenes fehérjéinek lebontásában. Vannak már bizonyítékok az ubiquitin rendszernek az egyedfejlődésben (ontogenezisben) és a programozott sejthalálban (apoptózisban) betöltött szerepére is, bár az érintett célfehérjéket még nem azonosították ezekben az esetekben. Sok ubiquitin-közvetített folyamatban előforduló működési hiba betegséget okoz, akár még a rosszindulatú daganatos elváltozást (malignus transzformációt) is beleértve.

Tekintsük át először a lebontandó fehérjét megjelölő ubiquitinről és az ubiquitin kötődéséről szóló ismereteket (2. fejezet), majd pillantsunk be a proteaszóma szerkezetének és működésének rejtelmeibe (3. fejezet)!